Дереккөз: Medical Micro
COVID-19 індетінен кейін екі мРНҚ вакцинасы маркетинг үшін тез мақұлданды, бұл нуклеин қышқылы препараттарын жасауға көбірек назар аударды.Соңғы жылдары блокбастерлік препараттарға айналу мүмкіндігі бар бірқатар нуклеин қышқылы препараттары жүрек және метаболикалық ауруларды, бауыр ауруларын және әртүрлі сирек кездесетін ауруларды қамтитын клиникалық деректерді жариялады.Нуклеин қышқылының препараттары келесі шағын молекулалы препараттар мен антиденелер препараттарына айналады деп күтілуде.Үшінші ірі есірткі түрі.
Нуклеин қышқылының дәрілік категориясы
Нуклеин қышқылы - көптеген нуклеотидтердің полимерленуі нәтижесінде түзілетін биологиялық макромолекулярлық қосылыс және тіршіліктің ең негізгі заттарының бірі.Нуклеин қышқылының препараттары - бұл ауру тудыратын мақсатты гендерге немесе ген деңгейіндегі ауруларды емдеу үшін мақсатты мРНҚ-ға тікелей әсер ете алатын, әртүрлі функциялары бар әртүрлі олигорибонуклеотидтер (РНҚ) немесе олигодезоксирибонуклеотидтер (ДНҚ) рөлі.
▲ДНҚ-дан РНҚ-ға ақуызға синтез процесі (Сурет көзі: bing)
Қазіргі уақытта нуклеин қышқылының негізгі препараттарына антисенсті нуклеин қышқылы (АСО), кіші интерференциялық РНҚ (siRNA), микроРНҚ (миРНҚ), кіші активтендіргіш РНҚ (саРНҚ), хабаршы РНҚ (мРНҚ), аптамер және рибозим жатады., Антидененің нуклеин қышқылымен конъюгацияланған препараттары (ARC) және т.б.
Соңғы жылдары мРНҚ-дан басқа нуклеин қышқылының басқа препараттарын зерттеу мен әзірлеуге де көбірек көңіл бөлінді.2018 жылы әлемдегі алғашқы siRNA препараты (Патисиран) мақұлданды және бұл LNP жеткізу жүйесін пайдаланатын алғашқы нуклеин қышқылы препараты болды.Соңғы жылдары нуклеин қышқылы препараттарының нарық жылдамдығы да жеделдеді.Тек 2018-2020 жылдары 4 siRNA препараты бар, үш ASO препараты мақұлданды (FDA және EMA).Сонымен қатар, Aptamer, miRNA және басқа да өрістерде клиникалық кезеңде көптеген препараттар бар.
Нуклеин қышқылы препараттарының артықшылықтары мен қиындықтары
1980 жылдардан бастап мақсатқа негізделген жаңа препараттарды зерттеу және әзірлеу біртіндеп кеңейді және көптеген жаңа препараттар ашылды;Дәстүрлі шағын молекулалы химиялық препараттар мен антиденелер препараттары мақсатты ақуыздармен байланысу арқылы фармакологиялық әсер етеді.Мақсатты белоктар ферменттер, рецепторлар, иондық арналар және т.б. болуы мүмкін.
Кіші молекулалы препараттардың жеңіл өндірілуі, пероральді енгізуі, жақсы фармакокинетикалық қасиеттері және жасуша мембраналары арқылы оңай өтуі артықшылықтарға ие болғанымен, олардың дамуына нысананың дәрілік қабілеттілігі әсер етеді (және мақсатты ақуыздың қалта құрылымы мен өлшемі сәйкес келеді)., Тереңдік, полярлық және т.б.);Nature2018 мақаласына сәйкес, адам геномымен кодталған ~ 20 000 ақуыздың тек 3000-ы ғана дәрілік заттар болуы мүмкін және тек 700-де ғана сәйкес препараттар әзірленген (Негізінен шағын молекулалы химиялық заттар).
Нуклеин қышқылының препараттарының ең үлкен артықшылығы - әртүрлі препараттарды тек нуклеин қышқылының негіздік тізбегін өзгерту арқылы жасауға болады.Дәстүрлі ақуыз деңгейінде жұмыс істейтін препараттармен салыстырғанда оның даму процесі қарапайым, тиімді және биологиялық ерекше;геномдық ДНҚ деңгейіндегі емдеумен салыстырғанда, нуклеин қышқылы препараттарының гендердің интеграциялану қаупі жоқ және емдеу кезінде икемді.Емдеу қажет болмаған кезде препаратты тоқтатуға болады.
Нуклеин қышқылы препараттарының жоғары спецификалық, жоғары тиімділік және ұзақ мерзімді әсер ету сияқты айқын артықшылықтары бар.Дегенмен, көптеген артықшылықтармен және жедел дамуымен нуклеин қышқылының препараттары да әртүрлі қиындықтарға тап болады.
Біреуі нуклеин қышқылы препараттарының тұрақтылығын арттыру және иммуногенділігін төмендету үшін РНҚ модификациясы.
Екіншісі - нуклеин қышқылын тасымалдау процесі кезінде РНҚ тұрақтылығын қамтамасыз ету үшін тасымалдаушыларды және нуклеин қышқылының препараттарын мақсатты жасушаларға/мақсатты мүшелерге жету үшін әзірлеу;
Үшіншісі – дәрі-дәрмек жеткізу жүйесін жетілдіру.Төмен дозалармен бірдей әсерге жету үшін дәрі-дәрмек жеткізу жүйесін қалай жақсартуға болады.
Нуклеин қышқылының препараттарының химиялық модификациясы
Экзогендік нуклеин қышқылының препараттары рөл атқару үшін ағзаға ену үшін көптеген кедергілерді жеңуі керек.Бұл кедергілер нуклеин қышқылы препараттарын жасауда да қиындықтар туғызды.Дегенмен, жаңа технологиялардың дамуымен кейбір мәселелер химиялық модификация арқылы шешілді.Ал жеткізу жүйесінің технологиясындағы серпіліс нуклеин қышқылы препараттарын жасауда маңызды рөл атқарды.
Химиялық модификация РНҚ препараттарының эндогендік эндонуклеазалар мен экзонуклеазалар арқылы деградацияға қарсы тұру қабілетін арттырып, дәрілік заттардың тиімділігін айтарлықтай арттырады.siRNA препараттары үшін химиялық модификация мақсаттан тыс RNAi белсенділігін азайту және жеткізу мүмкіндіктерін жақсарту үшін физикалық және химиялық қасиеттерді өзгерту үшін олардың антисенсті жіптерінің селективтілігін арттыруы мүмкін.
1. Қанттың химиялық модификациясы
Нуклеин қышқылының дәрілік дамуының бастапқы кезеңінде көптеген нуклеин қышқылы қосылыстары in vitro жақсы биологиялық белсенділік көрсетті, бірақ олардың in vivo белсенділігі айтарлықтай төмендеді немесе толығымен жоғалды.Оның негізгі себебі, модификацияланбаған нуклеин қышқылдары организмде ферменттер немесе басқа эндогендік заттар әсерінен оңай ыдырайды.Қанттың химиялық модификациясы негізінен қанттың 2-позициялық гидроксилінің (2'OH) метоксиге (2'OMe), фторға (F) немесе (2'MOE) модификациясын қамтиды.Бұл модификациялар белсенділік пен селективтілікті сәтті арттыра алады, мақсаттан тыс әсерлерді азайтады және жанама әсерлерді азайтады.
▲Қанттың химиялық модификациясы (сурет көзі: 4-анықтама)
2. Фосфор қышқылының қаңқасының модификациясы
Фосфат магистралінің ең жиі қолданылатын химиялық модификациясы фосфоротиоат болып табылады, яғни нуклеотидтің фосфатты магистраліндегі көпірленбейтін оттегі күкіртпен ауыстырылады (PS модификациясы).PS модификациясы нуклеазалардың ыдырауына қарсы тұра алады және нуклеин қышқылы препараттары мен плазма ақуыздарының өзара әрекеттесуін күшейтеді.Байланыстыру қабілеті, бүйректік клиренс жылдамдығын төмендетеді және жартылай шығарылу кезеңін арттырады.
▲Фосфоротиоаттың трансформациясы (сурет көзі: 4-анықтама)
PS нуклеин қышқылдары мен мақсатты гендердің жақындығын төмендетуі мүмкін болса да, PS модификациясы гидрофобты және тұрақты, сондықтан ол әлі де шағын нуклеин қышқылдары мен антисенс нуклеин қышқылдарымен араласудағы маңызды модификация болып табылады.
3. Рибозаның бес мүшелі сақинасының модификациясы
Рибозаның бес мүшелі сақинасының модификациясы үшінші буындағы химиялық модификация деп аталады, оның ішінде көпірленген нуклеин қышқылымен құлыпталған нуклеин қышқылының BNAs, пептидтік нуклеин қышқылы PNA, фосфородиамид морфолинолигонуклеотиді РМО, бұл модификациялар нуклеин қышқылдарының препараттарына төзімділігін және нуклеин қышқылының спецификалығын жақсартуға және т.б.
4. Басқа химиялық модификациялар
Нуклеин қышқылы препараттарының әртүрлі қажеттіліктеріне жауап ретінде зерттеушілер әдетте нуклеин қышқылы препараттарының тұрақтылығын арттыру үшін негіздер мен нуклеотидтік тізбектерге модификациялар мен түрлендірулер жасайды.
Әзірге FDA мақұлдаған барлық РНҚ-нысаналы препараттар химиялық модификацияның пайдалылығын қолдайтын химиялық инженерлік РНҚ аналогтары болып табылады.Белгілі бір химиялық модификациялық категориялар үшін бір тізбекті олигонуклеотидтер тек ретімен ерекшеленеді, бірақ олардың барлығы бірдей физикалық және химиялық қасиеттерге ие, сондықтан ортақ фармакокинетика мен биологиялық қасиеттерге ие.
Нуклеин қышқылының препараттарын жеткізу және енгізу
Тек химиялық модификацияға негізделген нуклеин қышқылы препараттары әлі де қан айналымында тез ыдырайды, мақсатты тіндерге оңай жиналмайды және цитоплазмадағы әсер ету орнына жету үшін мақсатты жасуша мембранасынан тиімді өту оңай емес.Сондықтан жеткізу жүйесінің күші қажет.
Қазіргі уақытта нуклеин қышқылының дәрілік векторлары негізінен вирустық және вирустық емес векторларға бөлінеді.Біріншісіне аденовируспен байланысты вирус (AAV), лентивирус, аденовирус және ретровирус және т.б. кіреді. Оларға липидті тасымалдаушылар, везикулалар және т.б.Сатылатын дәрілер тұрғысынан вирустық векторлар мен липидті тасымалдаушылар мРНҚ препараттарын жеткізуде жетілген, ал шағын нуклеин қышқылы препараттары липосомалар немесе GalNAc сияқты көбірек тасымалдаушыларды немесе технологиялық платформаларды пайдаланады.
Бүгінгі күні нуклеотидтік терапияның көпшілігі, соның ішінде барлық дерлік бекітілген нуклеин қышқылы препараттары көзге, жұлынға және бауырға жергілікті түрде енгізілді.Нуклеотидтер әдетте үлкен гидрофильді полианиондар болып табылады және бұл қасиет олардың плазмалық мембранадан оңай өте алмайтынын білдіреді.Сонымен бірге олигонуклеотидтерге негізделген емдік препараттар әдетте гематоэнцефалдық бөгет (BBB) арқылы өте алмайды, сондықтан орталық жүйке жүйесіне (ОЖЖ) жеткізу нуклеин қышқылының препараттары үшін келесі мәселе болып табылады.
Айта кету керек, нуклеин қышқылының реттілігін жобалау және нуклеин қышқылын өзгерту қазіргі уақытта осы саладағы зерттеушілердің назарында.Химиялық түрлендіру, химиялық түрлендірілген нуклеин қышқылы, табиғи емес нуклеин қышқылының реттілігін жобалау немесе жақсарту, нуклеин қышқылының құрамы, вектор құрылысы, нуклеин қышқылын синтездеу әдістері және т.б. үшін. Техникалық субъектілер әдетте патенттік өтінім субъектілері болып табылады.
Мысал ретінде жаңа коронавирусты алайық.Оның РНҚ табиғатта табиғи түрде болатын зат болғандықтан, «жаңа коронавирустың РНҚ-сына» патент берілмейді.Алайда, егер ғылыми зерттеуші алғаш рет жаңа коронавирустан технологияда белгісіз РНҚ немесе фрагменттерді бөліп алып немесе бөліп алып, оны қолданса (мысалы, оны вакцинаға айналдырса), онда нуклеин қышқылына да, вакцинаға да заңға сәйкес патент құқығы берілуі мүмкін.Сонымен қатар, жаңа коронавирусты зерттеуде жасанды түрде синтезделген нуклеин қышқылы молекулалары, мысалы, праймерлер, зондтар, sgRNA, векторлар және т.б. патенттелетін нысандар болып табылады.
Қорытынды сөз
Дәстүрлі шағын молекулалы химиялық препараттар мен антиденелік препараттардың механизмінен айырмашылығы, нуклеин қышқылы препараттары есірткінің ашылуын ақуыздардан бұрын генетикалық деңгейге дейін кеңейте алады.Көрсеткіштердің үздіксіз кеңеюімен және жеткізу және модификациялау технологияларының үздіксіз жетілдірілуімен нуклеин қышқылының препараттары ауруға шалдыққан науқастарды көбірек танымал етеді және шағын молекулалы химиялық препараттар мен антиденелік препараттардан кейін жарылғыш заттардың тағы бір класына айналады деп болжауға болады.
Анықтамалық материалдар:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-and-sclerotporemosis/
3. Лю Си, Сун Фан, Тао Цичан;Даналық шебері.«Нуклеин қышқылы препараттарының патент қабілеттілігін талдау»
4. CICC: нуклеин қышқылының препараттары, уақыт келді
Қосымша тауарлар:
Animal Tissue Direct ПТР жинағы
Жіберу уақыты: 24 қыркүйек 2021 ж
