Молекулалық биология технологиясының үздіксіз дамуымен гендік мутациялар мен ақаулар мен аурулар арасындағы байланыс барған сайын тереңірек түсінікке ие болды.Нуклеин қышқылдары ауруларды диагностикалау мен емдеуде қолданудың үлкен мүмкіндіктеріне байланысты үлкен назар аударды.Нуклеин қышқылының препараттары ауруды емдеу функциялары бар жасанды синтезделген ДНҚ немесе РНҚ фрагменттеріне жатады.Мұндай препараттар ауру тудыратын мақсатты гендерге немесе ауру тудыратын мақсатты мРНҚ-ға тікелей әсер ете алады және ген деңгейіндегі ауруларды емдеуде рөл атқарады.Дәстүрлі шағын молекулалы препараттармен және антиденелік препараттармен салыстырғанда, нуклеин қышқылының препараттары тамырдан ауру тудыратын гендердің экспрессиясын реттей алады және «симптомдарды емдеу және негізгі себепті емдеу» сипаттамаларына ие.Нуклеин қышқылы препараттарының жоғары тиімділігі, төмен уыттылығы және жоғары спецификасы сияқты айқын артықшылықтары да бар.1998 жылы алғашқы нуклеин қышқылының фомивирсен натрийі шығарылғаннан бері көптеген нуклеин қышқылы препараттары клиникалық емдеуге рұқсат етілген.

Қазіргі уақытта жаһандық нарықтағы нуклеин қышқылы препараттарына негізінен антисенс нуклеин қышқылы (ASO), шағын интерференциялық РНҚ (siRNA) және нуклеин қышқылының аптамерлері кіреді.Нуклеин қышқылының аптамерлерінен басқа (30 нуклеотидтен асуы мүмкін), нуклеин қышқылының препараттары әдетте 12-30 нуклеотидтерден тұратын олигонуклеотидтер болып табылады, олигонуклеотидті препараттар деп те аталады.Сонымен қатар, миРНҚ, рибозим және дезоксирибозим әртүрлі ауруларды емдеуде үлкен даму мәнін көрсетті.Нуклеин қышқылының препараттары қазіргі уақытта биомедицинаның зерттеулері мен дамуындағы ең перспективалы салалардың біріне айналды.

Нуклеин қышқылының рұқсат етілген препараттарының мысалдары

Антисенс нуклеин қышқылы

Антисенс технологиясы – мақсатты гендердің экспрессиясын арнайы реттеу үшін организм жасанды түрде синтезделген немесе синтездеген арнайы комплементарлы ДНҚ немесе РНҚ фрагменттерін пайдалана отырып, Уотсон-Крик негізін толықтыру принципіне негізделген дәрілік заттарды әзірлеудің жаңа технологиясы.Антисенс нуклеин қышқылының мақсатты РНҚ-ға қосымша негіздік тізбегі бар және онымен арнайы байланыса алады.Антисенсті нуклеин қышқылдарына әдетте антисенс ДНҚ, антисенс РНҚ және рибозим кіреді.Олардың ішінде антисенс ДНҚ-ның жоғары тұрақтылығы мен төмен құнының сипаттамаларына байланысты антисенс ДНҚ қазіргі зерттеулерде және антисенс нуклеин қышқылының препараттарын қолдануда басым орын алады.

Fomivirsen sodium (Vitravene сауда атауы) Ionis Novartis әзірлеген.1998 жылдың тамызында FDA оны иммундық тапшылығы бар емделушілерде (негізінен ЖИТС-пен ауыратын науқастарда) цитомегаловирусты ретинитті емдеу үшін мақұлдады, бұл сатылған алғашқы нуклеин қышқылы препараты болды.Фомивирсен арнайы мРНҚ-ға (IE2) байланысу арқылы ЦМВ ақуызының ішінара экспрессиясын тежейді, осылайша емдік әсерге жету үшін вирустық гендердің экспрессиясын реттейді.Алайда, пациенттердің санын айтарлықтай қысқартқан жоғары тиімді антиретровирустық терапияның пайда болуына байланысты 2002 және 2006 жылдары Novartis сәйкесінше Еуропа мен Америка Құрама Штаттарында Fomivirsen препараттарының нарықтық рұқсатын алып тастады және өнім нарықтан уақытша тоқтатылды.

Мипомерсен натрийі (саудалық атауы Kynamro) француздық Genzyme компаниясы жасаған ASO препараты.2013 жылдың қаңтарында FDA оны гомозиготалы отбасылық гиперхолестеринемияны емдеу үшін мақұлдады.Мипомерсен ApoB-100 мРНҚ-мен байланысу арқылы ApoB-100 протеинінің (аполипопротеин) экспрессиясын тежейді, осылайша адамдағы төмен тығыздықтағы липопротеиндік холестеринді, төмен тығыздықты липопротеинді және басқа көрсеткіштерді айтарлықтай төмендетеді, бірақ бауырдың уыттылығы сияқты жанама әсерлерге байланысты, сондай-ақ 20 желтоқсан, 13 желтоқсанда EMA лицензиясын сатудан бас тартты. есірткі.

2016 жылдың қыркүйегінде Дюшен бұлшықет дистрофиясын (DMD) емдеу үшін Сарепта әзірлеген Eteplirsen (саудалық атауы Exon 51) FDA мақұлдаған.DMD пациенттері денедегі DMD генінің мутацияларына байланысты функционалды антиатрофиялық ақуызды әдетте экспрессиялай алмайды.Этеплирсен протеиннің алдын ала хабаршы РНҚ (Pre-mRNA) 51 экзонымен арнайы байланысады, экзон 51-ді жояды және кейбір ағынды гендерді қалпына келтіреді. Терапевтік әсерге жету үшін дистрофиннің бір бөлігін алу үшін транскрипция мен трансляцияның қалыпты экспрессиясы.

Нусинерсен – Spinraza компаниясы жұлын бұлшықеттерінің атрофиясын емдеу үшін әзірлеген ASO препараты және оны 2016 жылдың 23 желтоқсанында FDA мақұлдаған. 2018 жылы Tegsedi компаниясы ересектердің тұқым қуалайтын транстиретин амилоидозын емдеу үшін әзірлеген Инотесенді FDA мақұлдаған.2019 жылы Дюшеннің бұлшықет дистрофиясын емдеу үшін Сарепта әзірлеген Голодирсенді FDA мақұлдады.Ол Eteplirsen сияқты әсер ету механизміне ие және оның әрекет ету орны экзонға айналады 53. Сол жылы Ionisand Akcea бірлесіп отбасылық гиперхиломикронемияны емдеу үшін әзірлеген Воланесорсенді Еуропалық Медицина агенттігі (EMA) мақұлдады.Воланесорсен аполипопротеин С-Ⅲ өндірісін тежеу ​​арқылы триглицеридтер алмасуын реттейді, бірақ тромбоциттер деңгейін төмендететін жанама әсері де бар.

Дефибротид - Jazz әзірлеген плазминдік қасиеттері бар олигонуклеотидті қоспа.Оның құрамында 90% бір тізбекті ДНҚ және 10% қос тізбекті ДНҚ бар.Оны 2013 жылы EMA мақұлдаған және кейіннен ауыр бауыр тамырларын емдеу үшін FDA мақұлдаған.Окклюзиялық ауру.Дефибротид плазминнің белсенділігін арттырады, плазминоген активаторын арттырады, тромбомодулиннің жоғары реттелуіне ықпал етеді және емдік әсерге жету үшін фон Виллебранд факторы мен плазминоген активаторы тежегіштерінің экспрессиясын азайтады.

siRNA     

siRNA - мақсатты РНҚ-ны кесу арқылы алынған белгілі бір ұзындық пен реттілігі бар РНҚ-ның шағын фрагменті.Бұл siRNA-лар мақсатты мРНҚ-ның деградациясын арнайы индукциялай алады және геннің дыбысын өшіретін әсерлерге қол жеткізе алады.Химиялық шағын молекулалы препараттармен салыстырғанда siRNA препараттарының генді өшіру әсері жоғары спецификалық және тиімділікке ие.

2018 жылдың 11 тамызында алғашқы siRNA препараты patisiran (саудалық атауы Onpattro) FDA мақұлдады және ресми түрде іске қосылды.Бұл РНҚ кедергі технологиясының даму тарихындағы маңызды кезеңдердің бірі.Patisiran Alnylam және Sanofi еншілес компаниясы Genzyme бірлесіп әзірледі.Бұл тұқым қуалайтын тироксиндік амилоидозды емдеуге арналған siRNA препараты.2019 жылы гивосиран (саудалық атауы Givlaari) FDA-мен ересектердегі жедел бауыр порфириясын емдеуге арналған екінші siRNA препараты ретінде мақұлданды.2020 жылы Alnylam балалар мен ересектерді емдеуге арналған бірінші типті препаратты жасады.Жоғары оксалуриясы бар Лумасиранды FDA мақұлдады.2020 жылдың желтоқсан айында Novartis және Alnylam бірлесіп әзірлеген Inclisiran ересектердегі гиперхолестеринемияны немесе аралас дислипидемияны емдеу үшін EMA мақұлдады.

Аптамер

Нуклеин қышқылының аптамерлері - кіші органикалық молекулалар, ДНҚ, РНҚ, полипептидтер немесе жоғары жақындығы мен ерекшелігі бар белоктар сияқты әртүрлі мақсатты молекулалармен байланыса алатын олигонуклеотидтер.Антиденелермен салыстырғанда, нуклеин қышқылының аптамерлері қарапайым синтездің сипаттамаларына, төмен бағаға және мақсаттардың кең ауқымына ие және ауруларды диагностикалауда, емдеуде және алдын алуда дәрілік заттарды қолданудың кең мүмкіндіктеріне ие.

Пегаптаниб - ылғалды жасқа байланысты макулярлы дегенерацияны емдеу үшін Valeant әзірлеген бірінші нуклеин қышқылы аптамер препараты және оны 2004 жылы FDA мақұлдады. Кейіннен ол 2006 жылдың қаңтарында және 2008 жылдың шілдесінде EMA және PMDA тарапынан мақұлданды және нарыққа шықты.Пегаптаниб емдік әсерге жету үшін кеңістіктік құрылым мен тамырлы эндотелий өсу факторының үйлесімі арқылы ангиогенезді тежейді.Содан бері ол ұқсас Lucentis препараттарымен бәсекелестікке тап болды және оның нарықтағы үлесі айтарлықтай төмендеді.

Нуклеин қышқылының препараттары керемет емдік әсері мен қысқа даму циклінің арқасында клиникалық дәрі-дәрмек пен жаңа дәрілік нарықта ыстық нүктеге айналды.Дамып келе жатқан дәрі ретінде ол мүмкіндіктерге тап болған кезде қиындықтарға тап болады.Экзогендік сипаттамаларына байланысты нуклеин қышқылдарының спецификасы, тұрақтылығы және тиімді жеткізілуі олигонуклеотидтердің жоғары тиімді нуклеин қышқылының препараттарына айналуы мүмкін екенін анықтаудың негізгі критерийлеріне айналды.Мақсаттан тыс әсерлер әрқашан нуклеин қышқылы препараттарының негізгі нүктесі болды, оны елемеуге болмайды.Дегенмен, нуклеин қышқылының препараттары тамырдан ауру тудыратын гендердің экспрессиясына әсер етуі мүмкін және «түбірлік себепті емдеу және симптомдарды емдеу» сипаттамаларына ие бір негізді деңгейде дәйектілік ерекшелігіне қол жеткізе алады.Барған сайын көп аурулардың өзгермелілігін ескере отырып, тек генетикалық емдеу тұрақты нәтижелерге қол жеткізе алады.Қатысты технологиялардың үздіксіз жетілдірілуімен, жетілдірілуімен және прогресімен антисенс нуклеин қышқылдары, siRNA және нуклеин қышқылының аптамерлері арқылы ұсынылған нуклеин қышқылы препараттары ауруларды емдеуде және фармацевтика өнеркәсібінде жаңа толқынды бастайтыны сөзсіз.

Rанықтамалар:

[1] Лю Шаоцзин, Фэн Сюэцзяо, Ван Цзюнсю, Сяо Чжэнцян, Чэн Пиншэн.Менің елімдегі нуклеин қышқылы препараттарының нарықтық талдауы және қарсы шаралар[J].Қытай биологиялық инженерия журналы, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Чен Вэнфэй, У Фухуа, Чжан Жироң, Сун Шүн.Сатылатын нуклеин қышқылы препараттарының фармакологиясындағы ғылыми прогресс[J].Қытай фармацевтика журналы, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Ван Цзюнь, Ван Лан, Лу Цзяжэнь, Хуан Чжен.Сатылатын нуклеин қышқылы препараттарының тиімділігі мен зерттеу барысын талдау[J].Қытайдың жаңа есірткі журналы, 2019, 28(18): 2217-2224.

Автор туралы: Қытай медицинасының ғылыми-зерттеу және тәжірибелік-конструкторлық қызметкері Ша Луо қазіргі уақытта отандық дәрі-дәрмекті зерттеу және дамыту жөніндегі ірі компанияда жұмыс істейді және жаңа қытайлық дәрі-дәрмектерді зерттеп, әзірлеумен айналысады.

Қосымша тауарлар:

Cell Direct RT-qPCR жинағы