Вакцина және денсаулық конференциясында сарапшылар «әркім адамға шексіз ойлауды қамтамасыз ететін мРНҚ вакциналарына назар аударуы керек» деп шақырды.Сонымен, мРНҚ вакцинасы дегеніміз не?Ол қалай ашылды және оның қолданбалы мәні қандай?Ол бүкіл әлемде өршіп тұрған COVID-19-ға қарсы тұра ала ма?Менің елім мРНҚ вакцинасын сәтті жасады ма?Бүгін мРНҚ вакциналарының өткені мен бүгіні туралы білейік.

01
мРНҚ вакцинасындағы мРНҚ дегеніміз не?

mRNA (Messenger RNA), яғни хабаршы РНҚ - үлгі ретінде ДНҚ тізбегінен транскрипцияланған және ақуыз синтезін басқара алатын генетикалық ақпаратты алып жүретін бір тізбекті РНҚ түрі.Қарапайым тілмен айтқанда, мРНҚ ядродағы қос тізбекті ДНҚ-ның бір тізбегінің генетикалық ақпаратын қайталайды, содан кейін цитоплазмада ақуыздарды өндіру үшін ядродан шығады.Цитоплазмада рибосомалар мРНҚ бойымен қозғалады, оның негіздік тізбегін оқиды және оны сәйкес амин қышқылына айналдырады, ақырында белок түзеді (1-сурет).

1-сурет мРНҚ жұмыс процесі

02
mRNA вакцинасы дегеніміз не және оны бірегей ететін не?

мРНҚ вакциналары ағзаға ауруға тән антигендерді кодтайтын мРНҚ енгізеді және антигендерді генерациялау үшін қабылдаушы жасушаның ақуыз синтезі механизмін пайдаланады, осылайша иммундық жауапты тудырады.Әдетте, спецификалық антигендердің мРНҚ тізбегі әртүрлі ауруларға сәйкес құрылуы мүмкін, жаңа липидті нанотасымалдаушы бөлшектер арқылы жасушаларға оралып, тасымалданады, содан кейін адам рибосомаларының мРНҚ тізбегі ауру антиген белоктарын өндіру үшін мРНҚ тізбегін аудару үшін пайдаланылады, сондықтан иммундық жүйенің иммундық реакциясын тудыратын иммундық жүйе ретінде танылатын аурудың алдын-алу рөлі. ион (2-сурет).

Сурет 2. mRNA вакцинасының in vivo әсері

Сонымен, дәстүрлі вакциналармен салыстырғанда мРНҚ вакцинасының бұл түрінің ерекшелігі неде?мРНҚ вакциналары – үшінші ұрпақтың ең озық вакциналары, сондықтан олардың тұрақтылығын арттыру, иммуногенділігін реттеу және жеткізудің жаңа технологияларын әзірлеу үшін қосымша зерттеулер қажет.

Дәстүрлі вакциналардың бірінші буыны негізінен инактивтендірілген вакциналарды және ең көп қолданылатын тірі аттенуирленген вакциналарды қамтиды.Инактивтендірілген вакциналар алдымен вирустарды немесе бактерияларды өсіруге, содан кейін оларды жылумен немесе химиялық заттармен (әдетте формалин) инактивациялауға жатады;Тірі әлсіретілген вакциналар әртүрлі емдеуден кейін олардың уыттылығын мутацияға ұшырататын және әлсірететін патогендерге жатады.бірақ әлі де өзінің иммуногенділігін сақтайды.Оны ағзаға егу аурудың пайда болуына себеп болмайды, бірақ патоген ағзада өсіп, көбейіп, дененің иммундық реакциясын тудырады және ұзақ мерзімді немесе өмір бойы қорғаныс алуда рөл атқара алады.

Жаңа вакциналардың екінші буынына суббірлік вакциналар мен рекомбинантты ақуыздық вакциналар кіреді.Суббірлік вакцина – патогенді бактериялардың негізгі қорғаныш иммуногендік құрамдастарынан жасалған, яғни химиялық ыдырау немесе бақыланатын протеолиз арқылы бактериялар мен вирустардың арнайы ақуыз құрылымы экстракцияланатын және скринингтен өткізілетін суббірлік вакцина.Иммунологиялық белсенді фрагменттерден жасалған вакциналар;рекомбинантты протеиндік вакциналар әртүрлі жасуша экспрессия жүйелерінде өндірілетін антиген рекомбинантты ақуыздар болып табылады.

Үздік вакциналардың үшінші буынына ДНҚ вакциналары мен мРНҚ вакциналары кіреді.Ол жануардың соматикалық жасушаларына белгілі бір антигендік ақуызды кодтайтын вирустық геннің фрагментін (ДНҚ немесе РНҚ) тікелей енгізу (адам ағзасына вакцина енгізу) және аурудың алдын алу және емдеу мақсатына жету үшін хост жасушасының ақуыз синтезі жүйесі арқылы антигендік ақуызды өндіру, аурудың алдын алу және емдеу мақсатына жету үшін қожайынның антигендік ақуыз реакциясына иммунитетті тудыруы.Екеуінің айырмашылығы ДНҚ алдымен мРНҚ-ға транскрипцияланады, содан кейін ақуыз синтезделеді, ал мРНҚ тікелей синтезделеді.

03
mRNA вакцинасының ашылу тарихы және қолдану мәні

mRNA вакциналарына келетін болсақ, мРНҚ вакциналарының пайда болуы үшін берік ғылыми зерттеу негізін қалаған көрнекті әйел ғалым Кати Карико туралы айту керек.Ол оқу кезінде мРНҚ-ға қызығушылық танытты.40 жылдан астам ғылыми-зерттеу мансабында ол бірнеше рет сәтсіздіктерге ұшырады, ғылыми зерттеу қорларына жүгінбеді және тұрақты ғылыми-зерттеу ұстанымына ие болмады, бірақ ол әрқашан мРНҚ зерттеулерін талап етті.

Кати Карито

mRNA вакциналарының пайда болуының үш маңызды түйіні бар.

Бірінші қадамда ол жасуша культурасы арқылы қажетті мРНҚ молекуласын шығара алды, бірақ ол ағзадағы мРНҚ функциясын орындауда мәселеге тап болды: мРНҚ-ны тышқанға енгізгеннен кейін оны тінтуірдің иммундық жүйесі жұтады.Содан кейін ол Вайсманмен кездесті.Олар мРНҚ иммундық жауаптан аулақ болу үшін псевдоуридин деп аталатын тРНҚ молекуласын пайдаланды.][2].
Екінші қадамда, шамамен 2000 жылы, профессор Питер Куллис генді дыбыссыздандыру қолданбалары үшін siRNA-ны in vivo жеткізуге арналған липидті нанотехнология LNP-терін зерттеді [3][4].Weissman ұйымы Kariko және т.б.LNP in vivo иРНҚ қолайлы тасымалдаушысы болып табылады және емдік ақуыздарды кодтайтын мРНҚ жеткізу үшін құнды құрал болуы мүмкін екенін анықтады және кейіннен Zika вирусының, АИТВ және ісіктердің алдын алуда тексерілді [5] ][6][7][8].

Үшінші қадамда, 2010 және 2013 жылдары Moderna және BioNTech әрі қарай дамыту үшін Пенсильвания университетінен мРНҚ синтезіне қатысты патенттік лицензияларды дәйекті түрде алды.Каталин сонымен қатар 2013 жылы мРНҚ вакциналарын одан әрі дамыту үшін BioNTech компаниясының аға вице-президенті болды.

Бүгінгі таңда мРНҚ вакциналарын жұқпалы ауруларда, ісіктерде және демікпеде қолдануға болады.Бүкіл әлемде тараған COVID-19 жағдайында мРНҚ вакциналары авангард рөлін атқаруы мүмкін.

04
COVID-19-да мРНҚ вакцинасын қолдану перспективасы

Жаһандық COVID-19 індетімен елдер эпидемияны ауыздықтау үшін вакцина жасау үшін көп жұмыс жасауда.Вакцинаның жаңа түрі ретінде мРНҚ вакцинасы жаңа корона эпидемиясының пайда болуында жетекші рөл атқарды.Көптеген жетекші журналдар SARS-CoV-2 жаңа коронавирусындағы мРНҚ рөлі туралы хабарлады (3-сурет).

3-сурет Жаңа коронавирустың алдын алу үшін мРНҚ вакциналары туралы есеп (NCBI-дан)

Ең алдымен, көптеген ғалымдар тышқандардағы жаңа коронавирусқа қарсы мРНҚ вакцинасын (SARS-CoV-2 мРНҚ) зерттеу туралы хабарлады.Мысалы: липидті нанобөлшектермен қапталған-нуклеозидтермен модификацияланған мРНҚ (mRNA-LNP) вакцинасы, бір дозалық инъекция күшті 1 типті CD4+ T және CD8+ T жасушаларының жауаптарын, ұзақ өмір сүретін плазма мен жад В жасушаларының жауаптарын, сондай-ақ берік және тұрақты антиденелердің бейтарап реакциясын тудырады.Бұл mRNA-LNP вакцинасының COVID-19[9][10]-ға қарсы перспективалы үміткер екенін көрсетеді.

Екіншіден, кейбір ғалымдар SARS-CoV-2 мРНҚ мен дәстүрлі вакциналардың әсерін салыстырды.Рекомбинантты протеиндік вакциналармен салыстырғанда: мРНҚ вакциналары герминальды орталық реакциясы, Tfh белсендіруі, бейтараптандыратын антиденелердің өндірісі, спецификалық жады В жасушалары және ұзақ өмір сүретін плазмалық жасушалар [11] бойынша ақуыздық вакциналардан әлдеқайда жоғары.

Содан кейін, SARS-CoV-2 мРНҚ вакцинасына үміткерлер клиникалық сынақтарға кірген кезде, вакцинаны қорғаудың қысқа мерзіміне қатысты алаңдаушылық туындады.Ғалымдар mRNA-RBD деп аталатын нуклеозидтермен модификацияланған мРНҚ вакцинасының липидтермен қапталған түрін жасады.Бір реттік инъекция күшті бейтараптандыратын антиденелер мен жасушалық реакцияларды тудыруы мүмкін және 2019-nCoV жұқтырған модельді тышқандарды толығымен дерлік қорғай алады, бейтараптандыратын антиденелердің жоғары деңгейі кемінде 6,5 ай бойы сақталады.Бұл деректер mRNA-RBD бір дозасы SARS-CoV-2 шақыруынан ұзақ мерзімді қорғауды қамтамасыз ететінін көрсетеді [12].
Сондай-ақ BNT162b вакцинасы сияқты COVID-19-ға қарсы жаңа қауіпсіз және тиімді вакциналарды әзірлеумен айналысатын ғалымдар бар.Макакаларды SARS-CoV-2-ден қорғады, төменгі тыныс жолдарын вирустық РНҚ-дан қорғады, жоғары күшті антиденелер шығарды және аурудың күшеюінің белгілерін көрсетпеді.Қазіргі уақытта екі үміткер I фазалық сынақтарда бағалануда, ал II/III жаһандық кезең сынақтарында да бағалау жүргізілуде және өтінім беру бұрышында [13].

05
Әлемдегі мРНҚ вакцинасының жағдайы

Қазіргі уақытта BioNTech, Moderna және CureVac mRNA терапиясы бойынша әлемдегі үздік үш көшбасшы ретінде белгілі.Олардың ішінде BioNTech және Moderna жаңа корона вакцинасын зерттеу мен әзірлеуде алдыңғы қатарда.Moderna мРНҚ-ға байланысты дәрілер мен вакциналарды зерттеуге және дамытуға көп көңіл бөлді.mRNA-1273 COVID-19 III фазалық сынақ вакцинасы компанияның ең жылдам дамып келе жатқан жобасы болып табылады.BioNTech сонымен қатар 19 мРНҚ препараттары/вакциналары бар, 7-і клиникалық кезеңге өткен, мРНҚ препараттары мен вакциналарын зерттеу және әзірлеу бойынша әлемдік жетекші компания болып табылады.CureVac мРНҚ препараттарын/вакциналарды зерттеу мен әзірлеуге назар аударады және ісіктерге, жұқпалы ауруларға және сирек кездесетін ауруларға назар аударатын GMP-үйлесімді РНҚ өндіру желісін құрған әлемдегі бірінші компания.

Қосымша тауарлар:RNase ингибиторы
Негізгі сөздер: миРНҚ вакцинасы, РНҚ изоляциясы, РНҚ экстракциясы, РНҚ ингибиторы

Әдебиеттер: 1.К Карико, Бакштейн М, Ни Х, т.б.Толл тәрізді рецепторлар арқылы РНҚ тануын басу: нуклеозидтік модификацияның әсері және РНҚ-ның эволюциялық шығу тегі [J].Иммунитет, 2005, 23(2):165-175.
2. K Kariko, Muramatsu H, Welsh FA және т.б.Псевдуридинді мРНҚ-ға енгізу трансляциялық сыйымдылығы мен биологиялық тұрақтылығының жоғарылауы бар жоғары иммуногендік емес векторды береді[J].Молекулярлық терапия, 2008.3.Чон А, Куллис PR.Липосомалар технологияларындағы соңғы жетістіктер және олардың жүйелік генді жеткізуге арналған қолданбалары [J].Жетілдірілген дәрі-дәрмек жеткізу шолулары, 1998, 30 (1-3): 73.4.Кулкарни Ж.А., Витцигман Д., Чен С, т.б.siRNA Therapeutics [J] клиникалық аудармасына арналған липидті нанобөлшектердің технологиясы.Химиялық зерттеулердің есептері, 2019, 52(9).5.Карико, Каталин, Мадден және т.б.Липидті нанобөлшектерде тышқандарға әртүрлі жолдармен жеткізілетін нуклеозидтермен модификацияланған мРНҚ экспрессиялық кинетикасы [J].Бақыланатын шығарылымдар журналы Бақыланатын шығарылымдар қоғамының ресми журналы, 2015.6.Зика вирусынан бір рет төмен дозалы нуклеозидтермен модификацияланған мРНҚ вакцинациясы арқылы қорғау[J].Табиғат, 2017, 543(7644):248-251,7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X және т.б.Кең бейтараптандыратын антиденені кодтайтын нуклеозидпен модификацияланған мРНҚ әкімшілігі гуманизацияланған тышқандарды АИВ-1 шақыруынан қорғайды[J].Табиғат коммуникациялары, 2017, 8:14630.8.Stadler CR , B?Hr-Mahmud H , Celik L , et al.mRNA-кодталған биспецификалық антиденелер [J] арқылы тышқандардағы үлкен ісіктерді жою.Табиғат медицинасы, 2017.9.НН Чжан, Ли XF, Дэн YQ және т.б.COVID-19[J]-ға қарсы термотұрақты мРНҚ вакцинасы.Ұяшық, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA және т.б.Нуклеозидті модификацияланған мРНҚ вакциналарымен бір реттік иммундау тышқандарда SARS-CoV-2-ге қарсы күшті жасушалық және гуморальды иммундық жауаптарды тудырады - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG және т.б.SARS-CoV-2 мРНҚ вакциналары бейтараптандыратын антиденелердің генерациясымен байланысты күшті антигенге спецификалық герминальды орталық жауаптарын күшейтеді[J].Иммунитет, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Хуан Ц, Цзи К, Тиан С және т.б.Бір дозалы мРНҚ вакцинасы hACE2 трансгенді тышқандарды SARS-CoV-2[J]-дан ұзақ мерзімді қорғауды қамтамасыз етеді.Табиғатпен байланыс.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C және т.б.Иммуногенді BNT162b вакциналары резус макакаларын SARS-CoV-2[J]-ден қорғайды.Табиғат, 2021: 1-10.